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不惧肝炎背景:进展期肝癌中索拉非尼和HBV的“爱恨情仇”

2022-09-22 12:13:33

  乙型肝炎病毒()和丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染是世界范围内原发性肝癌(HCC,简称肝癌)的发病主因,东亚地区尤为突出。我国是肝炎大国,特别是HBV感染人群基数庞大,因此有“HBV感染——肝癌”三部曲之说。大多数HCC患者一经确诊即为进展期,治疗棘手,预后差。

  虽然进展期肝癌靶向治疗探索不断,但10年间仅有一种稳坐一线治疗“头把交椅”,那就是索拉非尼。索拉非尼是一种口服多靶点、多激酶抑制剂,具有双重抗肿瘤机制,既可直接抑制肿瘤细胞生长,又可阻断肿瘤新生血管生成。

  经过两项国际多中心,随机对照临床试验SHARP[1]和Oriental[2]研究证实,索拉非尼可以延缓进展期肝癌患者的肿瘤进展,延长生存期。而大多数中国患者存在HBV感染的现实困境,是否会对索拉非尼等靶向治疗的疗效产生影响,它们之间的“爱恨情仇”到底如何上演,值得思考。

  Oriental研究启示

  在亚太地区开展的Oriental(亦称Asia-Paci?cregion)研究中,入组的226例进展期肝癌患者来自中国的占86%,HBV阳性占73%。索拉非尼对比安慰剂结果显示,前者的中位总生存(OS)较后者延长47%(6.5个月vs.4.2个月),中位至疾病进展时间延长了1倍(2.8个月vs.1.4个月),疾病控制率得到显著提高(35%vs.16%)。

  在HBV感染者占比巨大的临床研究中取得阳性结果,提示索拉非尼获益对肝炎病毒背景不怎么挑剔。2012年进一步的Oriental亚组分析[3]表明,不论患者是否合并有HBV感染,索拉非尼组相对于安慰剂组均显示出明显的生存获益(HBV阳性:5.9个月vs.4.1个月;HBV阴性:6.7个月vs.3.0个月)。见下图。

  SHARP+Oriental验证

  2016年,日本东京召开的亚太肝脏研究协会(APASL)年会上,来自西班牙巴塞罗那大学的JordiBruix教授报告了SHARP和Oriental两项试验的汇集分析[4],提取了这两项研究中共827例肝癌患者的数据,以鉴别HCC的预后因子和索拉非尼疗效的预测因子。

  以HBV和HCV感染状态进行亚组分析发现,和安慰剂组相比,无论是否存在HBV或HCV感染,索拉非尼组均有一致性生存获益,而HCV感染的病人可能生存获益更大:

  在HBV背景亚组中,感染患者的中位OS分别为6.5个月(索拉非尼组)和4.8个月(安慰剂组),非感染患者分别为9.9个月和7.4个月;

  在HCV背景亚组中,感染患者的中位OS分别为14个月(索拉非尼组)和7.9个月(安慰剂组),非感染患者分别为7.6个月和6.8个月。

  JCO文章分析

  在肝炎病毒,尤其是HBV对索拉非尼的疗效影响方面,近期老牌肿瘤杂志JCO发表了一项“回锅肉”——单个病例数据的Meta分析(IPDMA)[5],纳入了3项以索拉非尼为对照的Ⅲ期头对头研究。遗憾的是,这三项分别验证布立尼布、舒尼替尼和利尼伐尼非劣效性的临床试验均以失败告终,原因除了生存获益不及预期外,主要是耐受性差,毒副作用大。

  JCO的这篇meta分析,收集了三项研究共3256例进展期肝癌患者数据。在有肝炎感染状态的2863例患者中,HBV阳性且HCV阴性占比达到51%(n=1474)。

  在HBV(+)HCV(-)的患者中,与其他三种失败的靶向药物相比,索拉非尼带来的生存获益具有一致性,中位OS(7.8个月、7.2个月、8.1个月)均优于前面几个研究中的安慰剂治疗。见下方森林图。

  此外,在HCV(+)HBV(-)的患者中,索拉非尼对比其他三种药物的优势更加明显,中位OS分别为13.1个月(布立尼布8.6个月)、12.5个月(舒尼替尼10.3个月)和11.9个月(利尼伐尼9.6个月),印证了2016APASL大会上SHARP/Oriental汇集分析中HCV感染患者可能获益更多的分析。

  结语

  HBV慢性感染既是肝癌的重要诱因,又加剧了肝癌的发展。在这样的肝炎背景下,靶向治疗的疗效是否会受到干扰,是临床医生在用药过程中不能忽视的问题。

  不论是奠定索拉非尼进展期肝癌一线靶向“江湖地位”的SHARP研究,还是极具东方特色的Oriental研究,以及最近JCO发表的meta分析,都印证了无论是否存在HBV感染,患者都有明确的生存获益。

  但需要注意的是,临床抗肿瘤治疗不能忽视肝炎病毒的威胁,同样重要。而肝癌靶向治疗与肝炎病毒之间错综复杂的关系,仍有待更多的研究去解答。


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